呼出气一氧化氮测定的优点(综述呼出气一氧化氮检测在临床上的应用进展)

哮喘是一种气道炎症及气道高反应性疾病，主要通过喘息症状、可逆性气流受限及激发试验阳性等临床资料综合诊断。虽然目前FeNO检测费用在我国仍偏贵，但鉴于其是一种无创、简便的临床检测 *** ，因此越来越广泛应用于哮喘的诊断、治疗策略选择及疾病监测[6,7]。美国国立卫生研究院建议，FeNO试验应与过敏原筛查、痰嗜酸粒细胞计数一样作为哮喘检查首选 *** [8,9]。ERS亦推荐FeNO试验作为辅助诊断哮喘手段之一[10,11,12]。目前基于FeNO水平的炎症分级，ATS推荐成人FeNO<25 ppb为基线水平(儿童<20 ppb)，25～50 ppb为中炎性状态(儿童20～35 ppb)，>50 ppb为高炎性状态(儿童>35 ppb)[11]。

为证实FeNO测定在哮喘的临床诊断价值，Hanania等[13]就FeNO检测结果与临床评价一致性进行了研究，结果显示临床病例中只有56%与FeNO结果一致，并且低炎症组(64%)的诊断准确率高于高炎症组，在不同炎症水平亚组的诊断价值不同，这说明FeNO诊断准确性可能与哮喘诊断时的炎症水平高低有关。一项纳入43项研究共13 747例患者的荟萃分析[14]中，根据FeNO水平成人组分成<20 ppb组、20～29 ppb组、30～39 ppb组和>40 ppb组4个亚组，各组敏感性分别为0.80、0.69、0.53和0.41，特异性分别为0.64、0.78、0.85和0.93，进一步证实了FeNO水平越高，临床诊断的敏感性越低，但诊断的特异性更好；而儿童组中FeNO试验诊断准确性及特异性均优于成人组；同样非吸烟人群及激素抵抗人群诊断准确性均优于吸烟组及激素敏感组，提示该检测结果可能更适用于解释儿童、非吸烟者和糖皮质激素抵抗人群。因此，临床实践中综合患者所有临床资料对FeNO结果进行解释，可减少临床诊断错误率。FeNO相比于传统的肺功能检查，优势在于能够反映气道炎症水平，使得肺功能对气道炎症估计不足之处得到补充。

气道非特异性慢性炎症及高反应性是哮喘的多种机制之一[20]，且发病机制多变性往往影响着患者的治疗反应和预后。许多有效的治疗 *** 均是在炎症基础上进行的，但是一部分进行抗炎治疗效果差。因此，根据哮喘的表型对哮喘患者进行分类有助于指导治疗决策和针对性治疗。目前诱导痰细胞学检查是确定炎症表型的金标准，根据痰中嗜酸粒细胞和中性粒细胞的数量量化分型，可分为嗜酸粒细胞型(>3%)、中性粒细胞型(>65%)、混合型(嗜酸粒细胞>3%且中性粒细胞>65%)和少细胞型(嗜酸粒细胞<3%且中性粒细胞<65%)4种炎症分型[21,22]。但痰诱导细胞学检查具有较大侵袭性及技术操作挑战。

FeNO可以反映气道炎症水平，研究表明高FeNO水平与嗜酸粒细胞炎症密切相关[15]，而嗜酸粒细胞性哮喘患者对吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticoids，ICS)反应较好，高FeNO水平哮喘患者更倾向于嗜酸粒细胞型及混合型炎症表型，可指导哮喘患者的治疗方案选择及治疗反应的预测。因此，FeNO水平可能作为预测哮喘炎症表型及对糖皮质激素反应良好的2型炎症的生物学指标之一[23,24,25,26]，但是单独使用FeNO具有可变的和中等的准确性[27]。Shimoda等[28]研究发现肺部声音的频率和强度可能与气道收缩有关，提示能够通过肺音分析预测气道炎症的可能，他们对36例无症状哮喘患者与14名健康对照者的呼气-吸气声功率低频比(expiratory-inspiratory ratios of sound power in the low-frequency range，E/I LF)进一步分析，证明在100～200 Hz的低频范围内肺部呼吸音的E/I LF与气道炎症和气道阻塞有关，但未能明确气道炎症的具体表型(嗜酸粒细胞或中性粒细胞型)。Shimoda等[29]进一步将E/I LF与FeNO结合用于预测哮喘炎症表型的临床价值与标准诱导痰细胞学对比，发现FeNO与E/I LF结合可作为混合炎症型与嗜酸粒细胞型哮喘的标志物，FeNO和E/I LF的组合可作为诱导痰细胞计数的替代 *** ，并且FeNO和肺音参数测定的无创性减少痰诱导试验的风险及复杂操作过程。另有1篇纳入869例哮喘患者的研究指出，FeNO和血嗜酸粒细胞作为单一生物标志物能够准确预测一小部分患者痰嗜酸粒细胞≥3%(分别为10%、2%)，单独的血清总IgE不能准确预测嗜酸粒细胞的状态，而FeNO联合血嗜酸粒细胞预测嗜酸粒细胞表型准确性可达到45%，有趣的是若再结合血清总IgE水平预测的准确性上升至58%[30]。

在进行规范治疗前，更好已经明确诊断，其次最重要的是评估哮喘状态、严重程度及表型，根据哮喘阶梯方案治疗。在门诊患者中，哮喘控制通过临床症状和哮喘控制试验进行评估，但这些指标未能反映气道炎症水平。研究表明，高FeNO水平与嗜酸粒细胞性气道炎症高度相关[15]。嗜酸粒细胞的存在被认为是对ICS反应良好的指标，因此FeNO是指导哮喘治疗方案及预测ICS药物反应的有效指标之一。

ATS建议在哮喘全程管理期间规律监测FeNO水平作为哮喘指南内容之一[11]。Smith等[31]发现，与基于传统指南的剂量调整相比，规律监测FeNO有助于减少哮喘控制下ICS的维持剂量，减少激素不良反应及经济损失。然而在2016年的一篇关于FeNO在成人哮喘管理中的临床效益的meta分析(纳入6项临床随机化对照试验)中，以FeNO监测中哮喘患者的严重恶化发生率及ICS使用的情况为观测指标，结果表明FeNO指导下的哮喘治疗在严重恶化发生率及ICS使用方面与未进行FeNO监测相比差异并没有统计学意义，但是在任意严重程度的恶化发生率有统计学意义的减少，由于纳入的研究异质性较大，未能得出一致性结论，即哪些条件下的患者能够从FeNO监测中获益[6]。最后，在临床实践中，需要注意的是FeNO水平高低与哮喘严重程度并不一致。

COPD是以不可逆的气流限制为主要特征。现有研究表明FeNO在COPD管理中也发挥着重要的作用。

研究指出，FeNO高水平与嗜酸粒细胞的炎症是明显相关的[15]。COPD最常见的诱因是吸烟，常见的机制涉及到氧化应激反应，常表现为全身炎症反应。长期吸烟导致血液循环中的炎症因子IL-6、肿瘤坏死因子α、IL-8、C反应蛋白水平升高，募集巨噬细胞、中性粒细胞、CD8^＋T淋巴细胞等炎症细胞，这可能是COPD患者气道中产生高水平NO的重要原因。目前根据分型一氧化氮合酶的来源不同，分神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和iNOS 3种。在COPD患者中小气道、肺组织iNOS的表达显著增加[32]，从而导致COPD患者NO水平增高，这可能与长期吸烟引起的肺外周组织炎症浸润有关。但有趣的是，严重COPD患者的FeNO水平可能低于轻度COPD患者[33]，因为NO主要由气道上皮产生，重度COPD患者NO水平减低可能与肺泡结构破坏及纤维化程度相关。在最近的一项研究中，Brindicci等[34]研究发现COPD患者外周血NO水平升高可能是由nNOS引起的，这意味着COPD患者NO合成来源除了iNOS外还有nNOS，但进一步结论未能得到证实。据报道，COPD急性加重期FeNO水平较稳定期明显升高，而与哮喘有所不同的是，COPD急性加重患者经过激素治疗后NO水平很快即可得到控制[35]。Antus等[36]也发现，治疗过程中FeNO水平的下降可能与第1秒用力呼气容积改善相关。Soter等[37]研究还发现FeNO是COPD急性加重期嗜酸粒细胞炎症的良好生物标志物。总的来说，FeNO试验对COPD的诊断有一定的局限性，并且吸烟对其影响是关键环节。