多发性骨髓瘤全国专家(2022 ASH中国之声丨安刚教授团队多发性骨髓瘤研究进展)

MM在诊断时的分期可以预测生存期，但尚未充分探索将其应用于疾病进展时再分期的效用。在此，研究者调查了风险分层动态评估的预后影响。

这项回顾性研究纳入了2013年3月24日至2019年12月2日期间263例经历了新诊断到疾病进展的MM患者，评估分期和再分期对这些患者预后的影响。ISS分期和RISS分期均应用于诊断和进展时的风险分层动态评估。

分别有263例和257例患者在诊断时具有ISS和RISS分期数据；245例和184例患者在进展时可进行ISS和RISS再分期。通过在进展时进行ISS再分期，I、II、III期患者的中位进展后生存期分别为44.2、21.7和11.6个月（P＜0.0001），中位总生存期（mOS）分别为69.8、53.9和35.2个月（P＜0.001）。进展时进行RISS再分期，I、II、III期患者的中位进展后生存期分别为50.3、22.2和11.4个月（P＜0.0001），mOS分别为89.3、57.8和25.2个月（P＜0.001）。在具有可用的分期和再分期数据的患者中，进展时迁移到晚期ISS/RISS分期或仍为ISS/RISS III期疾病的患者进展后生存和OS较差。多变量分析表明，进展时的分期与诊断时的分期和一线ASCT无关，并且进展时的分期是进展后生存期和OS的独立不良预后因素。

使用ISS和RISS进行疾病进展时的风险分层再评估是可行的。进展时再分期的预后意义可以克服诊断时分期的预后价值，迁移到更高分期的患者预示着不良的预后。

通过间期荧光原位杂交（iFISH）检测的细胞遗传学异常（CA）是MM危险度分层的基石。然而，iFISH分析通常用于初治MM（NDMM）和复发MM，鲜少用于诱导治疗后MM患者。因为达到微小残留病（MRD）阴性并不是所有MM患者的终极目标。iFISH检测可能是探索MM患者残留浆细胞（PC）的良好工具，并已被证明可以与MRD检测互补。因此，在这项前瞻性临床试验中，研究者在蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节剂（IMiD）诱导治疗后进行了iFISH分析。

本研究2014年1月至2020年3月期间共纳入了396例NDMM患者，在诊断时和诱导治疗开始后6个月内通过iFISH进行了细胞遗传学分析。本研究的所有参与者都参加了前瞻性、非随机临床试验（BDH2014/03），该试验是中国血液病全国纵向队列研究（NCT04645199）的一部分。

对诱导治疗后获得iFISH结果的269例患者队列进行了分析，其中252例患者通过多参数流式细胞术进行了免疫表型分析。诱导后接受iFISH分析的269例患者的中位随访时间为41.5个月（第25个月/第75个月,26.5/61.4个月）。

使用Kaplan-Meier *** 绘制生存曲线并通过双侧对数秩检验进行比较。研究者还评估了诱导后流式MRD状态和iFISH检测结果之间的相互关系。多变量Cox比例风险回归用于评估变量对无进展生存期（PFS）和OS的影响。

在残瘤PC中观察到持续高频率的CA，患者的生存率随着特异性CA克隆大小的增加而降低。在118例（43.9%）克隆大小超过10%的患者中观察到iFISH阳性（iFISH+）。FISH阳性患者或MRD阳性（MRD+）患者的OS率明显低于没有CA或检测不到（<10^-4）MRD的患者。

根据iFISH和流式MRD状态将患者分为四组：（1）iFISH阴性（iFISH-）和MRD阴性（MRD-）（100/252，39.7%），（2）iFISH+和MRD-（42/252，16.6%），（3）iFISH-和MRD+（45/252，17.9%），（4）iFISH+和MRD+（65/252，25.8%）。iFISH+和MRD-患者比iFISH-和MRD+患者获得更深的缓解，但无论缓解深度或治疗方案如何，该结果均不能转化为生存获益。调整后的生存分析，4组患者的生存结果相同，iFISH+和MRD-患者与iFISH-和MRD+患者的结果相似（mPFS：49.49个月vs 41.49个月；mOS：75.33 vs 70.74个月）。

随访表明，残留PC中持续存在的CA促进了MRD-向MRD+的转化。iFISH+和MRD-患者的MRD-转阳率略高于iFISH-和MRD-患者（49% vs 36%，p=0.139），并且持续存在的CA也缩短了MRD-的维持时间。21名MRD-转阳的患者在3个时间点进行了纵向的iFISH检测：诊断时、诱导后和复发时。值得注意的是，在iFISH+和MRD-的患者中观察到更不利的克隆演变模式，其中5例在复发时呈线性演变。

该研究强调了NDMM患者诱导后iFISH检测的重要性。研究证明患者在治疗后仍存在高频率的CA。诱导治疗后的iFISH检测不仅是流式MRD的补充工具，而且还根据这些残留PC的定量，破译了残留PC的细胞遗传学特征。基于残留PC的量化破译了残留PC的细胞遗传学概况。这种结合了常见的流式MRD和iFISH的综合检测 *** 在临床实践中非常实用，有助于MM患者耐药克隆的识别并指导治疗策略的调整。

2022年，欧洲骨髓瘤 *** （EMN）公布了国际分期系统（ISS）的第二次修订版（R2-ISS），R2-ISS在原有的不良预后因素中新增了1q21+。新版风险评分系统整合了ISS分期、乳酸脱氢酶（LDH）、1q21+、del（17p）和t（4;14），并计算加权风险评分，从而将MM患者分为具有显著生存差异的四组。考虑到不同地区人群特征和治疗选择的差异，本研究旨在确定新型预后模型是否适用于中国真实世界治疗模式下的MM患者。

这项回顾性研究纳入了2013年1月至2019年12月期间在中国医学科学院血液病医院诊断和治疗的NDMM患者。从中选择了505例具有足够临床数据的NDMM患者进行R-ISS和R2-ISS分配。所有患者均接受基于PI或IMiD的治疗。

首先评估了1q21+和拷贝数变异对患者生存的影响。1q21+患者的中位PFS和OS分别为33.3个月和62.6个月，均显著短于其他患者（PFS：50.8个月，OS：未达到；P<0.001）。此外，1q21gain患者的PFS与1q21扩增组相当（33.3 vs 30.7个月；P=0.707），OS结果相似（56.5 vs 62.6个月；P=0.574）。

根据R2-ISS风险评分计算，57例（11.3%）评分为0（R2-ISS I），105例（20.8%）评分为0.5-1（R2-ISS II），264例（52.3%）评分为1.5-2.5（R2-ISS III），79例（15.6%）评分为3-5（R2-ISS IV）。在R2-ISS I、II、III和IV组中，中位OS分别为NR、NR、63.8和48.2个月，中位PFS分别为76.6、64.3、33.8和30.7个月。R2-ISS四组之间的生存差异具有统计学意义。研究结果显示，R-ISS II组325例患者可进一步分为82例（25.2%）R2-ISS II、236例（72.6%）R2-ISS III和7例（2.2%）R2-ISS IV。新分类的患者在PFS和OS方面有统计学差异（P=0.01；P=0.003）。

R2-ISS系统在基于PIs、IMiDs、PIs+IMiDs、非ASCT、年轻（≤65岁）和老年（>65岁）分类的患者中保持了出色OS评估价值。令人惊讶的是，R2-ISS模型无法很好地区分接受ASCT的患者的OS（P=0.23）。进一步分析发现，所有接受ASCT的患者（n=163）OS都非常长，并且在末次随访时未达到中位OS。

总而言之，该研究证实了新版R2-ISS评分模型是一种可靠且可重复的 *** ，可有效预测真实世界中MM患者的预后。该研究结果还证实，1q21+的存在会导致不良结果，但不同的拷贝数不会产生额外的不良影响，这为R2-ISS中1q21+的修订提供了有力的证据。

自体干细胞移植（ASCT）是符合移植条件的多发性骨髓瘤患者（TEMM）的标准治疗，但尚未有随机试验评估更佳诱导周期数或理想缓解深度。在未达到CR情况下，患者ASCT前的干细胞采集（SCC）中是否会出现肿瘤浆细胞，并对患者的生存产生负面影响，目前尚存争议。安刚教授团队评估了SCC的MRD对TEMM的影响。

研究共纳入了2013年1月1日至2021年6月1日期间在中国医学科学院血液病医院接受ASCT治疗的MM患者。骨髓MRD（mMRD）和SCC的MRD（cMRD）评估在ASCT之前同时进行。根据国际骨髓瘤工作组标准评估反应。MRD通过多参数流式细胞术（MFC）进行评估，灵敏度为10^-5。从ASCT到疾病进展的时间定义为修订PFS（mPFS），从ASCT到死亡的时间定义为修订的OS（mOS）。

共有89例患者符合纳入标准。中位年龄为54岁（37-69岁），62.9%为男性。24例（27.0%）患者FISH检测出高危细胞遗传学异常，定义为存在t（4;14）、t（14;16）或del(17p)中的至少一项。在ASCT之前，31.5%的患者在骨髓中达到MRD阴性，SCC中为76.4%。通过比较具有不同敏感性和肿瘤细胞数量水平的MRD阳性状态，研究者发现SCC中MRD阳性患者的百分比远低于骨髓（P<0.001）。

在诱导治疗后达到CR/sCR或VGPR的患者中，分别有20.5%和25.0%的患者在SCC中观察到残留肿瘤细胞。尽管在ASCT前获得PR的患者中观察到更高百分比（38.5%）的cMRD阳性，但三个亚组之间没有显著差异（P=0.126）。约29.8%（26/87）的入组患者在诱导治疗后获得PR，分别有10例和16例患者表现出cMRD阳性和阴性，两组患者在ASCT后的缓解（40% vs. 43.7%为VGPR或更好）和随访期间的更佳缓解（60% vs. 66.6%为VGPR或更好）方面取得了相似的深度缓解率。虽然发现不同cMRD状态的患者诱导后缓解率有临床差异（cMRD+为52.4%，cMRD-为76.5%），但未发现cMRD状态与患者在治疗期间取得的深度缓解之间存在相关性（P>0.05）。并且ASCT前的缓解深度与生存率之间没有相关性（P>0.05）。

中位随访时间为26.8个月。ASCT前mMRD阴性与更长的mPFS（P=0.009、55.88个月 vs 27.10个月）相关，但与mOS无关（P=0.115、NR vs 58.86个月）。具有不同cMRD状态的患者mPFS（P=0.685，阴性va阳性：40.54个月 vs 76.45个月）和mOS（P=0.885，阴性vs阳性：NR vs 58.86个月）相似。在更佳缓解达到CR患者中，与达到CR或VGPR的MRD阳性患者相比，达到CR的MRD阴性患者生存期更长。

这项研究结果表明，在ASCT之前，SCC含有的肿瘤细胞比BM少，并且在ASCT前具有不同缓解深度（PR、VGPR或CR）的患者中，cMRD水平相似。可检测的cMRD并不能显著预测ASCT后的缓解程度和生存率，这突出了ASCT在已获得PR的患者中的可行性。相比之下，mMRD状态被确定为更深缓解和更长生存的重要预测因素。这些结果表明，随访期间ASCT后的缓解和基于mMRD状态的更佳缓解应被视为有价值的临床结果指标。

参考来源：

1. Huishou Fan, Wenqiang Yan, Jingyu Xu, et al. The Impact of Dynamic Asses *** ent of Risk Stratification at the Time of Disease Progression in Patients with Multiple Myeloma. 2022 ASH. Abstract#1906.

2. Jian Cui, Jiahui Liu, Huishou Fan, et al. Genetically Undetectable and Negative Minimal Residual Disease after Induction Therapy Are Equally Crucial for Survival in Multiple Myeloma. 2022 ASH. Abstract#3197.

3. Wenqiang Yan, Lingna Li, Huishou Fan, et al. Is the Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Multiple Myeloma Valid in a Real-World Population from China? 2022 ASH. Abstract#3229.

4. Jingyu Xu, Lingna Li, Wenqiang Yan, et al. Impact of Neoplastic Pla *** a Cells in the Stem Cell Collection on Multiple Myeloma Patients Receiving Autologous Stem Cell Transplantation. 2022 ASH. Abstract#4498.