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多重耐药菌的有效防控已成为医院感染预防与控制工作的一大困扰。

与临床治疗中面临的困境相同，目前医疗机构广泛使用基于化学物质的消毒剂，不仅对环境造成影响，也导致环境中耐药菌增加。

国家卫生健康委员会医政医管局2021年3月1日印发的《2021年质控工作改进目标的函》,对医院感染管理提出增强遏制细菌耐药的要求。

除了多重耐药菌，医院感染防控还面临许多亟待解决的问题，如生物膜的有效清除、水源性传播病原体的鉴定与防控、环境物体表面消毒的持续有效性等。

使用噬菌体进行生物控制或疾病预防已成为食品加工业、农业、水产养殖和废水处理等多个领域的新选择之一，因此，有研究提出可以在医院感染防控工作中引入噬菌体，对抗医院内病原体，尤其是多重耐药菌的污染与传播。

目前，一些初步的噬菌体相关的临床试验已经开展，包括使用动物模型评估噬菌体控制细菌感染的安全性和有效性，以及使用噬菌体开展对感染性疾病的治疗。

本综述总结了噬菌体在医院感染防控中的相关研究，包括在对抗多重耐药菌、清除生物膜方面的优势，以及在医院感染病例识别、环境清洁消毒、水源性传播防控和医院综合管理中的应用。

噬菌体概述

噬菌体是侵袭细菌的病毒，并携带可赋予宿主菌生物学性状的遗传物质。

噬菌体有严格的宿主特异性，只寄居在易感宿主菌体内。

由于具有攻击目标细菌的特殊能力，噬菌体自发现以来就被认为是对抗人类和动物细菌感染的有效 *** 。

随着抗菌药物的发现，噬菌体治疗在临床中的应用减少，相应的探索和研究一直处于边缘地位。

然而，抗菌药物在临床及畜牧养殖业中的不当使用加速了耐药菌的进化，“超级细菌”的出现使抗菌药物在临床治疗中遇到困境，重新引起了临床上对噬菌体的兴趣。

噬菌体在多项研究中都展示了良好的控制细菌感染的效果，且尚未观察到对环境或人体有害，因此，可尝试使用噬菌体作为医院感染防控的新 *** 。

噬菌体在对抗多重耐药菌中的优势

近年来，多重耐药菌已成为医院和社区环境的严重问题。

多重耐药菌感染不仅增加患者就医的直接费用，还会因缺勤、家属陪护和死亡带来间接费用，给个人和社会带来经济负担。

虽然细菌对噬菌体产生抗性的风险尚不明确，且免疫反应可能导致噬菌体活性下降，但作为潜在抗菌 *** ，已有试验对噬菌体对抗多重耐药菌的有效性进行了研究。

Zhao等在模拟的土壤-胡萝卜系统中研究了噬菌体对耐四环素大肠埃希菌K-12和耐氯霉素铜绿假单胞菌PAO1的有效性。

该研究使用K-12宿主特异性噬菌体ΦYSZ1、PAO1宿主特异性噬菌体ΦYSZ2和K-12/PAO1多价噬菌体ΦYSZ3,将100 mL 浓度为104 PFU/mL的噬菌体原液均匀喷洒在土壤表面后彻底混合土壤，每个处理设置3个重复，在(20±2)℃的温室培养70 d。

70 d干预期后，3种噬菌体均显著降低了土壤-植物系统中目标致病菌和相应耐药基因(tetW和cmlA)的丰度。

噬菌体与抗菌药物联合使用也可以提高清除耐药菌的能力。

Shlezinger等发现，在对万古霉素耐药的情况下，万古霉素-噬菌体EFLK 1(抗粪肠球菌噬菌体)对耐万古霉素肠球菌(VRE)及其所形成的生物膜展现了良好的协同作用。

0.015 mg/mL万古霉素和1.2×108 PFU/well噬菌体EFLK1联合处理，增加了对VRE生物膜的杀伤作用，生物膜中生物量下降了87%。

在新型冠状病毒感染继发性细菌感染的噬菌体治疗中，Wu等招募了4例因严重新型冠状病毒和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)感染而住院的患者，连续使用2次预先优化好的噬菌体鸡尾酒治疗后，患者的CRAB负担有所下降，证明噬菌体联合抗菌药物的疗法对难治性多重耐药菌感染也有较强协同作用。

Liu等在大鼠模型中联合使用抗菌药物与噬菌体，成功对抗了浮游和生物膜形式的金黄色葡萄球菌。

研究显示，鲍曼不动杆菌中，耐药菌株相对于敏感菌株对噬菌体的敏感性更高，为治疗难治性耐药菌提供新思路，特别是在抗菌药物使用率高的医院中。

噬菌体在清除生物膜中的优势

细菌生物膜的形成是导致医院感染难以控制的原因之一。

据美国疾病控制与预防中心(CDC)估计，65%以上的慢性细菌感染由生物膜引起，美国国立卫生研究院(NIH)估计约80%的微生物感染和60%以上的医院感染由生物膜引起。

生物膜不仅可以在医疗机构环境物体表面形成，还可以在医疗相关物品如内镜、长期留置导管的管路以及植入物中形成。

生物膜一旦形成，常规清洁消毒手段便难以清除，且普通增菌和常规培养也很难成功分离细菌,从而逃过常规的医院感染监测。

噬菌体诱导的生物膜内细胞裂解通过产生渗透酶(如内溶素和胞外聚合物)和群体感应抑制剂(如乳糖酶)来完成。

农业和食品加工业中，噬菌体已开始用于加工设备物体表面的消毒，可显著减少物体表面多种病原体菌落和生物膜的形成，有助于降低病原体沿生产链传播的风险。

噬菌体在不同材质中也展现出良好的生物膜清除能力。

研究显示，三种不同浓度(1010、109和108 PFU/mL)的噬菌体制剂处理5 min, 从玻璃盖中回收的大肠埃希菌O157∶H7 微生物数量分别减少了99.99%、98%、94%,从石膏板表面回收的数量分别减少了100%、95%、85%,体现了噬菌体清除硬质表面上病原体附着的能力。

噬菌体逐渐成为工业环境中物体表面去污和去除生物膜的一种消毒剂替代方案。

噬菌体也可清除医疗环境中的生物膜。

Jamal等发现，静态培养基中使用噬菌体MJ2处理4 h后，阴沟肠杆菌形成的生物膜被还原；动态培养基中，MJ2处理24、72、120 h后，生物量分别下降了2.8、3和3.5个数量级，表明噬菌体MJ2对医院内多重耐药阴沟肠杆菌生物膜的形成具有明显抑 *** 用。

Ahiwale等的体外研究显示，MOI-0.001浓度的T7样裂解噬菌体BVPaP-3能抑制医院分离的铜绿假单胞菌生物膜形成，且使用噬菌体BVPaP-3干预24 h后，所有医院分离的铜绿假单胞菌预制生物膜均被消除。

噬菌体鸡尾酒 *** 是将多种不同的噬菌体组合使用，相对于单一噬菌体，该 *** 可以更好地防止生物膜形成和消除生物膜。

单一噬菌体在处理生物膜的过程中存在诱导耐噬菌体的风险，使用噬菌体鸡尾酒 *** ，可增加噬菌体活性谱，减少抗噬菌体变异体的产生。

多项研究已证实噬菌体鸡尾酒对生物膜清除的有效性。

噬菌体在医院感染防控中的具体应用

噬菌体在医院感染识别中的应用

医院感染识别的要求之一是对病例进行快速、准确的鉴定，医院感染监测采用的病原体检验 *** 需要灵敏、特异、快速、经济。

目前临床常用的 *** 如微生物培养、脉冲场凝胶电泳等，需要一定的等待时间，而第二代基因测序等 *** 虽简便快速，但花费较高。

噬菌体易感性检测快速、经济，可作为医院感染识别的补充手段。

利用噬菌体易感性谱构建医院感染监测数据库，对生长迅速的常见的医院感染病原体，噬菌体药敏试验可在6～8 h内完成噬菌体分型。

该 *** 目前的困难在于普适性不高，不同实验室构建的噬菌体文库可比性较低，且需要不断更新，特别是使用噬菌体临床治疗的医院，耐噬菌体菌株会导致噬菌体敏感性谱不断变化，但随着纳入实验室的样本量增加，大数据背景的噬菌体分型数据库的通用性和可靠性将大大增加。

利用噬菌体与宿主相互作用的特异性，噬菌体药敏试验还可作为一种快速有效的细菌亚型检测 *** 。

噬菌体分型在细菌病原体鉴别中表现出良好的准确性和一致性,且有助于开展感染暴发调查。

Cooke等借助噬菌体对4例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症的患者进行基因分型，显示分离株为社区相关克隆株。

Kwon等发现可使用噬菌体作为标记物来评估住院患者、医护人员和医院环境中的耐药病原体传播情况，为追踪传染源并及时控制医院感染提供了科学依据。

此外，可以构建医院感染病原体噬菌体库作为医院感染的日常监测数据库，用于医院感染病例监测和环境消毒。

根据流行病学调查和预先建立的噬菌体库，储备符合标准的噬菌体并优化噬菌体筛选技术，可为医院感染管理中病例监测以及暴发识别提供必要的突破。

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