阿尔茨海默病（AD）是老年人群最常见的神经变性病，随着人口老龄化的加剧，其发病率逐年升高。AD发病机制尚未完全阐明，主要与β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经元损伤有关。目前AD的治疗以对症治疗为主，无法逆转病程，因此早期诊断尤为重要1。目前AD的诊断以临床诊断为主，基于生物标志物的精准诊断在临床应用尚不普遍，这造成了一定程度的漏诊和误诊，严重影响了患者的早期干预以及临床药物试验的开展。同时由于绝大部分生物标志物的研究都是基于欧美人群（白种人），他们和中国人群在种族、遗传背景、生活方式等诸多方面存在重大差异，所以在中国人群中开展AD队列研究，掌握我们自己的数据尤为重要。
2022年6月6日，中国科学技术大学附属之一医院的申勇教授团队在国际AD协会官方杂志《Alzheimer's & Dementia》上在线发表了题为“A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer’s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study”的研究论文2。该研究首次基于“A/T/N”框架对中国人群AD核心生物标志物进行了综合研究，为中国未来AD早期诊断提供了有效且兼具成本效益的诊断模型。
本文主要针对CANDI研究部分要点进行整理，为了进一步解读该研究，医脉通特别邀请CANDI队列研究的中国研究者中国科学技术大学的申勇教授和施炯教授以之一视角来为我们解读这一重磅研究，本文整理如下。
国内缺乏非创伤性且兼具成本效益的AD诊断 ***
AD是导致痴呆症的主要原因，生物标志物已成为临床AD诊断和病理生理机制研究的重要组成部分。据最新估计，中国的AD患病率为3.9%，60岁以上的人中，近千万患有AD源性痴呆。
尽管AD的精准诊断对临床医生来说，仍颇具挑战，但“A/T/N”框架提供了一个明确的AD生物学定义，可以用于客观、精准地评价AD病理学改变。“A/T/N”框架包括三类生物标志物：
➤A：Aβ沉积（Aβ正电子发射断层扫描 [PET]，脑脊液[CSF]Aβ42/Aβ40，或低CSF Aβ42水平）；
➤T：聚集的tau（tau PET或CSF磷酸化tau[p-tau]）；
➤N：神经变性或神经元损伤（[18F]-氟脱氧葡萄糖[FDG]-PET，结构磁共振成像[MRI]，或CSF总tau[t-tau]。
每一类生物标志物都可以通过影像学或脑脊液进行检查，但由于PET扫描涉及先进的设备，扫描费用高，且Aβ-PET和tau-PET作为新型分子影像检查在中国仅少数医院可以提供，而腰椎穿刺获取脑脊液是一种有创性检查，患者依从性较差。因此，在中国迫切需要使用非创伤性的简便易行且具有成本效益的 *** 来辅助AD的诊断。
AD的典型病理学说是Aβ沉积形成的老年斑和p-tau引起的神经原纤维缠结 (NFT)。p-tau和t-tau是两个重要的检测指标。越来越多的研究指出血液中的tau蛋白可以诊断和区分正常个体和AD患者，同时还可以预测Aβ沉积状态。p-tau181是AD中一种重要的异常p-tau。血液中的p-tau181表现出了很好的诊断价值，它在正常对照、轻度认知障碍（MCI）和AD中持续升高，这与其在CSF中的含量变化表现出一致性。国际上已有较多血液生物标志物预测AD的研究，但研究主要集中在欧美人群（白种人），系统性的中国人群血液生物标志物研究较少，因此中国人群是否存在种族差异尚不清楚。
CANDI研究成果重磅发布——血浆生物标志物，可预测大脑中Aβ沉积
中国科学技术大学的申勇教授团队，首次在中国汉族队列CANDI中研究了“A/T/N”框架中各组的核心AD生物标志物。研究用单分子阵列技术（Simoa）检测脑脊液和血浆生物标志物。通过18F-Flobetapir PET确定Aβ的沉积，并使用MRI对脑萎缩进行量化。
➤使用单一血浆生物标志物预测Aβ沉积状态时，p-tau181可以达到较高准确度。
为了了解血浆生物标志物是否足以区分AD和非AD，研究者对每个血浆生物标志物的诊断准确度进行了ROC分析。
• 研究者发现，与Aβ42和Aβ42/Aβ40相比，p-tau和p-tau/t-tau比值能够以更高的准确度对两组进行分类。
• 研究者还探索了血浆生物标志物的预测准确度是否与CSF Aβ42/Aβ40比值的预测准确度相当。有趣的是，发现血浆p-tau在区分CSF Aβ状态方面具有更高的准确度（AUC=0.856），并且对PET Aβ状态也有很高的预测准确度（AUC=0.849）。
➤使用多个血浆生物标志物预测Aβ沉积状态时，p-tau181+载脂蛋白E（APOE）+MRI可以达到较高准确度。
接下来，研究者进一步评估将神经影像学与血浆生物标志物相结合，是否能进一步提高预测PET Aβ状态的准确度。执行基于机器学习Aβ的模型选择具有更低赤池信息量准则（AIC）的模型。所有血浆生物标志物和所有MRI测量都经过逐步筛选和去除，以评估它们对模型的贡献。
• 更佳模型包括：血浆p-tau、Aβ42/Aβ40、皮质厚度（下颞部和中颞部）和脑体积测量（海马和杏仁核），准确率为0.864（图1A）。
• 与不使用APOE状态的更佳模型相比，包括APOE状态的更佳模型的准确度也有所提高（AUC=0.914 vs AUC=0.864）（图1B）。
• 值得注意的是，将血浆p-tau、APOE状态和MRI指标结合在一起的模型，其准确度与包括APOE状态的更佳模型相似（AUC=0.909）。
图1 CANDI中用于预测脑Aβ状态的模型选择过程和性能
总结
在这项研究中，申勇教授团队调查了汉族队列中CSF和血浆核心AD生物标志物与神经影像学之间的关系，其核心研究结论可总结为：
• 该研究是之一个基于中国人群、数据完备的生物标志物队列分析；
• 血浆p-tau水平与CSF p-tau密切相关，在AD和对照组的分布中显示出高度的一致性；
• 使用单一血浆生物标志物预测Aβ沉积状态时，p-tau181可以达到较高准确度；
• 使用多个血浆生物标志物预测Aβ沉积状态时，p-tau181+APOE+MRI可以达到较高准确度；
• 鉴于CSF难以获得、且PET价格昂贵，该研究提供一个潜在的替代诊断模型来解决这些局限性。
之一视角——专家解读
➤血浆p-tau181+APOE+MRI可很好预测脑内Aβ负荷
在以往的研究中，AD的诊断研究一直是在欧美人群（白种人）中开展。而欧美人群与中国人群在遗传、环境以及生活方式上都存在巨大的差别。因此，在中国人群中开展老年痴呆队列研究和诊断标准的建立，对于诊治AD有着重要的意义。
我们团队基于CANDI队列，首次系统性地在中国人群中研究了AD核心生物标志物，包括Aβ40、Aβ42、tau蛋白与p-tau181的变化，发现了国人血浆中的AD核心标志物与西方人群报道相似，均能预测淀粉样蛋白沉积状态，但其浓度与西方人群报道的数值存在一定差异。通过结合CANDI队列的采集的数据，如淀粉样斑块PET、MRI以及CSF中的AD核心标志物测量，我们分析发现血浆中p-tau181可以一定程度地预测脑内病理变化以及区分AD痴呆与其他类型痴呆；并揭示了通过检测外周血中p-tau181和APOE4基因携带情况，结合MRI的指标，能达到CSF检查诊断准确度，创造了一种准确、经济、无创的AD诊断新范式，为实现大规模推广AD的早期筛查提供了重要依据。
➤CANDI队列研究对于我国AD临床诊断具有重要指导意义
申勇教授
中国科学技术大学教授、博士生导师
中国科大生医部神经退行性疾病研究中心主任暨中国科大附属之一医院脑衰老与脑疾病研究中心负责人
合肥物质科学微尺度国家科学中心成员
教育部长江特聘讲座教授
施炯教授
中国科学技术大学生命科学与医学部教授
中国科学技术大学附属之一医院（安徽省立医院）副院长
中国卒中学会常务理事
中国卒中学会脑健康分会主任委员
中华医学会神经病学分会第八届委员会痴呆与认知障碍学组副组长
