中药制剂规范(法规体系下的中药制剂工艺研究)

【原创】法规体系下的中药制剂工艺研究

中药制剂工艺研究遵循中医药传统理论和用药经验，顺应药品研究的一般规律，基于“质量源于设计”的理念，以临床价值为导向，在了解药物配伍、临床应用基础上设计工艺路线和药物剂型，通过试验研究探寻产品关键质量属性和量质传递，确定关键工艺参数。根据物料性质、工艺条件等建立能满足产品质量设计要求且工艺稳健的设计空间。

（一）前处理研究

药材前处理 *** 包括净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等。具体炮制 *** 、技术标准可参照现行版《中国药典》、《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》、各省炮制规范等技术文件。质地坚硬、不易切制的药材一般粉碎后提取，粒度大小根据制剂生产需求确定；一些贵重药材常粉碎成细粉直接入药以避免损失；另有一些药材粉碎成细粉后参与制剂成型兼具赋形剂的作用；含挥发性成分的药材注意粉碎温度；毒性药材单独粉碎。

此阶段研究目标：明确药材前处理的 *** 、条件以及处理后原料的保存时间、条件；明确浸润或软化等处理的 *** 、条件及切制规格；需粉（破）碎后投料的，明确粉（破）碎 *** 、粒径或粒度；明确炮炙 *** 和条件（有明确的炮炙依据），加热温度、时间、辅料用量等。

（二）提取纯化、浓缩干燥工艺研究

提取纯化、浓缩干燥研究应围绕药物有效性和安全性开展，注重中医组方配伍理论和临床传统应用经验（如合煎、分煎、先煎、后下等），关注组方药味相互作用以及饮片、中间体/中间产物和制剂的量质传递，并考虑规模化生产的可行性、安全、节能、降耗、环保等要求。

1、提取纯化工艺

中药提取纯化工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和 *** 从净药材中富集有效物质、除去杂质的过程。需综合考虑饮片特点、有效成份性质以及剂型的要求，关注有效成份、有毒成份、浸出物的性质和其他质量属性的量质传递。需对溶媒、提取次数、提取时间等影响因素及生产设备、工艺条件进行选择，优化提取工艺。纯化工艺应考虑拟保留的药效物质与去除物质的理化性质、拟制成的剂型与成型工艺的需要以及与生产条件的桥接。

提取工艺研究目标：明确提取 *** 及条件，提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的 *** 及条件，提取液的贮存条件和期限。如采用均一化 *** 处理后投料，需明确相应 *** 、条件、质量指标及要求。

纯化工艺研究目标：明确纯化 *** 及条件，确定相关工艺参数。如醇沉，需明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（明确测定温度）或浓缩液重量（体积）与饮片的比例，醇沉前浸膏的温度，搅拌 *** 和条件，醇沉需达到的含醇量，醇沉静置时间和温度，明确醇沉液的贮存条件和期限。

2、浓缩、干燥工艺

依据物料的理化性质、制剂要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺使所得产物达到要求的相对密度、含水量，以便于制剂成型。研究内容包括浓缩干燥工艺 *** 、主要设备和工艺参数、确定工艺参数范围。

浓缩工艺研究目标：明确浓缩 *** 、条件（温度、压力、时间等），浓缩液的贮存条件和期限等。明确浓缩液的相对密度或浓缩液重量（体积）与饮片的比例，明确浓缩液或浸膏的得率范围。

干燥工艺研究目标：明确干燥 *** 、条件及设备等，明确干浸膏得率范围。

（三）制剂成型工艺

1、剂型选择

剂型的选择应综合考虑：临床需要及用药对象；制剂成型所用原料的性质和用量，各成分溶解性、稳定性、体内代谢过程；关注剂型因素和给药途径可能产生的安全隐患（包括毒性和副作用）。

2、制剂处方研究

制剂处方研究前需考察原料性质，比如制备固体制剂考察原料溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性等；制备口服液体制剂考察原料溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等。在研究中尽可能控制减少辅料用量，减少患者服用量、提高用药顺应性。

制剂处方研究目标：明确所用辅料的种类、型号、规格、用量。

3、制剂成型工艺研究

此阶段需注意实验室条件与中试/规模生产的桥接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性，确定关键工艺参数，形成工艺流程。对于含有毒药物以及用量小而活性强的药物，关注均匀性研究。重点考察设备类型、工艺参数对制剂关键质量属性的影响，开展原料性质、关键工艺参数、关键质量属性评价指标之间的相关性研究，探索减少批间质量差异的 *** 。

制剂工艺研究目标：明确制剂处方、成型工艺 *** 及参数，包括原辅料加入 *** 、条件和投料顺序以及成型 *** 及条件。比如颗粒剂需明确制粒的 *** 和条件、辅料的种类及加入 *** 、干燥 *** 及条件、颗粒粒度等。

另外，由小试摸索到中试放大直至规模化生产，因其所用设备原理不尽相同，且受工艺条件、批量规模等因素的限制，因此需要通过逐步规模放大进行验证和改进，工艺优化研究工作尽量在III期确证性临床试验前完成。上市申请(NDA)前应完成商业规模生产工艺验证，确定生产工艺和参数。III期确证性临床期间及其后发生的工艺变更需评估其对注册申报的影响。

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