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茶碱还能用吗？怎么用？
作者丨李贺
来源丨医学界呼吸频道
茶碱是一种古老的药物，应用于哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD，慢阻肺）的治疗已有60多年历史。由于其价格低廉而曾在世界范围内得到广泛应用，更曾经一度成为许多国家和地区的一线平喘药物。
随着近几年的研究深入，尤其是茶碱所带来的副作用逐渐凸现， 在过去的几十年间，使用茶碱来平喘历经了几次狂热和冷遇的循环，茶碱的地位已经受到了挑战。
最新的全球慢性阻塞性肺疾病（GOLD） 指南已经不建议使用茶碱，除非其他长效支气管扩张剂不可用或负担不起。然而，GOLD并不反对使用茶碱，这表明茶碱的临床相关性尚未完全确定。临床证据很有限，甚至自相矛盾，特别是在茶碱应用于治疗慢阻肺急性加重（AECOPD）方面。
尽管如此，茶碱仍然是世界范围内治疗哮喘和慢阻肺的最广泛处方药之一。
那么，低剂量茶碱能不能减少AECOPD发作？本文将和大家一起探讨。
在探讨这个问题之前，我们先来看一下茶碱的作用机制。
茶碱，也称二甲基黄嘌呤，是一种弱的非选择性磷酸二酯酶（PDE）同工酶抑制剂。1888年，茶碱更先被一位德国生物学家Albrecht Kossel从茶叶中萃取所得。于1896年，茶碱被另一位德国自然学家Wilhelm Traube通过化学 *** 证明并合成。茶碱首次被用于医学用途，是在二十世纪50年代应用于哮喘的治疗。
茶碱可分解细胞内的环核苷酸，导致细胞内cAMP浓度增加，3',5'鸟苷一磷酸浓度增加。茶碱主要通过抑制PDE3活性来放松气道平滑肌，但如果达到更大松弛效果需要相对高的浓度，并且其对肺泡巨噬细胞释放介质的抑 *** 用是通过抑制PDE4活性介导的。抑制PDEs也是茶碱最常见的副作用的原因。
图1：磷酸二酯酶（PDE）抑制剂在气道平滑肌和炎性细胞中环核苷酸分解中的作用。
茶碱可产生腺苷受体拮抗作用，它的治疗浓度可拮抗腺苷A1和A2受体，这也是其扩张支气管的机制基础。尽管腺苷在体外对正常人气道平滑肌几乎没有影响，但它通过释放组胺和白三烯来收缩患者的气道。
此外，茶碱还可增加IL-10，IL-10具有广谱的抗炎作用，其在哮喘和慢阻肺患者中的分泌量减少。通过PDE介导抑制的相对高浓度茶碱可以增加IL-10的释放。
有文献已证实茶碱的其他作用机制，如抑制核因子-κB（核易位）、增加组蛋白去乙酰化酶2活性以及促进炎症细胞凋亡等等。
气道功能急剧改善与血清茶碱浓度之间存在密切关系。低于10 mg/L的支气管扩张剂效果很小，超过25 mg/L的副作用超过受益，因此治疗范围通常为10-20 mg/L（55-110 μM）。达到治疗浓度所需的茶碱剂量因患者而异，主要是因为体内的清除率不同。
许多研究表明，茶碱可引起稳定期慢阻肺患者明显的支气管舒张。FEV1或肺活量的改善幅度范围为8%-35%，联合治疗(是指茶碱加雾化吸入β2受体激动剂或抗胆碱能药物)时效果最显著。对于慢阻肺患者，可能需要茶碱水平高达17 mg/L才能起效。但是，并不推荐将茶碱的血清水平增加至12 mg/L之上，因为这会导致毒性风险大大增加。
关于低剂量茶碱在AECOPD患者中是否能发挥作用， 有关研究表明甲基黄嘌呤类药物似乎不会显著影响慢阻肺轻度至中度加重患者的呼吸力学。GOLD指南也指出茶碱对急性加重作用的证据有限且相互矛盾。尽管有相互矛盾的证据，但由于其与吸入皮质类固醇的潜在协同作用，在慢阻肺患者中使用低剂量茶碱（血浆浓度为1-5 mg/L）已受到关注。在慢阻肺患者中，即使高剂量的吸入皮质类固醇也不能抑制气道炎症。
茶碱被认为可能通过增加HDAC2的活性来增加吸入糖皮质激素对慢阻肺患者的敏感性。低剂量茶碱可以降低不良反应的风险，并有可能将茶碱带回更主流的用途。事实是怎样的呢?请看下面这两个大型临床试验。
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在今年5月San Diego的ATS会议上，David Price发表了TWICS试验（茶碱与吸入糖皮质激素）结果，这是一个低剂量茶碱联合吸入激素以减少慢阻肺急性加重的RCT，是一项实用，双盲，安慰剂对照，随机临床试验，于2014年2月6日至2016年8月31日期间招募慢阻肺患者。最终随访2017年8月31日结束。
参与者的之一秒用力呼气量与用力肺活量（FEV1/ FVC）之比小于0.7，在前一年有至少2次急性加重（用抗生素，口服皮质类固醇或两者治疗），并使用吸入皮质类固醇。该研究纳入了121个英国初级和二级保健站点的1578名参与者。
参与者随机接受低剂量茶碱（每天一次或两次200毫克），以提供1至5毫克/升的血浆浓度（由理想体重和吸烟状况确定）（n=791）或安慰剂（n=787），主要结果是在治疗1年期间用口服皮质类固醇、抗生素或两者均有的慢阻肺急性加重发生率。目的是探讨低剂量茶碱对吸入糖皮质激素慢阻肺患者的有效性。
该试验表明，在吸入糖皮质激素治疗的慢阻肺急性加重风险的成人中，与安慰剂相比，加用低剂量茶碱并未减少1年内慢阻肺急性加重的发生率（对照组平均加重2.24次，茶碱组为2.23次急性加重）。
根据这一研究结果，柳叶刀杂志The Lancet专门发表了一篇社论“The death of low-dose oral theophylline for COPD?”该文也引起了广泛热议。
同样，今年10月，JAMA也公布了一项相似的随机临床试验的结果，该试验包括1567名吸入糖皮质激素治疗的慢阻肺患者。参与者随机接受低剂量茶碱（每天一次或两次200毫克），以提供1至5毫克/升（n=791）的血浆浓度或接受安慰剂（n=787）。
在分析的1567名参与者中，平均年龄为68.4岁，54％（843）为男性。参与者在之一秒的用力呼气量与强制肺活量（FEV1/ FVC）之比小于0.7，并且在前一年中至少有2次急性加重（用抗生素，口服皮质类固醇或两者均有）并使用了吸入皮质类固醇。
研究发现，与安慰剂相比，茶碱的加入并未显著降低平均恶化次数。总共有3430次恶化：茶碱组有1727次（平均每年2.24 [95％CI，2.10-2.38] 加重），而安慰剂组为1703例（平均每年2.23 [95％CI，2.09-2.37] 急性加重）。
所以，根据以上结果，你是不是觉得茶碱的末日已经到来？
别急，现在下结论还为之过早。来自中国的一项临床试验又给了它一线生机。
TASCS（茶碱和类固醇）试验，在2018年6月完成的中国2400人的低剂量茶碱的试验，显示出与TWICS不同的结果，简直微妙至极。
茶碱代谢存在种族差异，与美国的研究相比，中国人群的药物总清除率和排出率常数均低于美国人群，中国人群使用低剂量茶碱即可达到有效作用，同时副作用较少。低剂量茶碱和吸入激素联合应用可以达到和中等剂量吸入激素同样的治疗效果，但激素的副作用可以明显减少。
如何合理应用茶碱？
不可否认，我国绝大多数医院，包括大型三甲医院和基层医院，在慢阻肺患者的诊疗中使用茶碱的情况非常广泛。对于这样一个有利有弊的药物，我们该如何正确的使用它？
在常规剂量中使用茶碱的主要限制是相对高的不良反应频率。茶碱的不良影响通常与血浆浓度有关，并且当血浆水平超过20 mg/L时倾向于发生，通过逐渐增加剂量直至达到治疗浓度，可以降低副作用的发生几率。
最常见的副作用是头痛、恶心、呕吐、胃酸分泌增加和胃食管反流，这可以通过PDE抑制来解释。利尿可能是由于腺苷受体的拮抗作用。在高浓度时，可能发生惊厥和心律失常，这可能是由于腺苷A1A2受体拮抗作用。
多索茶碱是另一种甲基黄嘌呤衍生物，其功效与茶碱相似，但似乎对腺苷受体的影响较小，因此可能更安全，如果可用的话尽量选用副作用小的多索茶碱。
重要的是要认识到增加和减少血浆茶碱浓度的因素，因为这些可能会影响疗效和安全性。药物相互作用特别重要，如果存在任何不良反应，应检查血浆茶碱浓度。
如患者喘息较重，且近期未使用过氨茶碱，静脉首剂负荷量可控制 5-6 mg/kg，以期迅速达到治疗浓度；如若近期用过氨茶碱，使用剂量须减半。
假如病情需继续用药，应在监测血药浓度情况下，给予维持剂量：成人 0.7-0.9 mg/kg；老年人 0.5-0.7 mg/g；同时患有肾功能不全、肝硬化、充血性心功能不全等疾病时剂量应控制在 0.3-0.5 mg/g。
茶碱机体代谢率个体性差异大, 影响其血药浓度代谢因素多, 如饮酒、吸烟、服用抗惊厥药等可导致肝脏受损并缩短其半衰期。
高龄、持续高热以及心、肝、肾功能不全患者, 同时服用氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物、避孕药等都可使其血药浓度升高。因此在使用该类药物时，须强调个体化给药，且应动态检测血药浓度, 防止过量导致不良反应的发生。
需注意的是，茶碱不可与罗氟司特一起服用，因为两者均可抑制PDE4。
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