作者：蓝鲸晓虎
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慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）是最常见的白血病类型之一，通常表现为免疫功能失调的成熟CD5+B细胞增殖并侵犯骨髓、外周血和淋巴器官。随着疾病进展引起发热、盗汗、疲乏和体重减轻等全身症状。骨髓进行性浸润和脾肿大导致血细胞减少，淋巴结肿大可出现相应症状并损害邻近器官功能。
CLL引起的免疫功能障碍不仅增加感染风险，还会诱发自身免疫性疾病。自身免疫性血细胞减少（Autoimmune cytopenias, AIC）在CLL患者中的发生率约为10%。CLL相关自身免疫性血细胞减少包含哪些类型，如何制定治疗策略呢？
图1. CLL患者自身免疫性血细胞减少的治疗[1]
存在进行性骨髓功能衰竭的证据，表现为发生贫血和/或血小板减少症或贫血恶化。Hb<100g/L或血小板计数<100×109/L通常被视为治疗适应证。然而，一些患者的血小板计数<100×109/L并长时间保持稳定，这种情况不需干预。
巨脾（肋缘下≥6cm）或进行性或症状性脾肿大。
巨大淋巴结（最长直径≥10cm）或进行性或症状性淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞增多症，2个月内增加≥50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)＜6个月。应排除CLL以外的导致淋巴细胞增多的因素（如感染、使用激素）。
自身免疫性并发症，包括贫血或血小板减少，对激素反应不佳。
症状性或功能性结外受累（如皮肤、肾脏、肺、脊柱）。
疾病相关症状，定义为以下任何一种：a.在过去6个月内不明原因体重减轻≥10%；b.严重疲劳（即 ECOG体能状态评分为2或更差；无法工作或进行日常活动）；c.发热≥38.0℃持续超过2周，无感染证据；d.盗汗持续≥1个月，无感染证据。
大约5%-10%的CLL患者发生自身免疫性溶血性贫血（Auto immune hemolytic anemia, AIHA），以IgG温抗体亚型（wAIHA）最常见，也可见IgM自身反应性抗体靶向红细胞并导致冷凝集素病（Cold agglutinin disease, CAD）。
AIHA可发生在CLL临床病程的任何时间，但在晚期疾病中更常见，因此建议对所有CLL患者进行定期监测。提升AIHA的临床证据包括进展迅速的贫血而血小板计数下降不明显，胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）和网织红细胞计数升高。外周血涂片将特征性地显示球形红细胞增多。直接抗原检测（Coombs试验）可识别靶向红细胞的自身反应性抗体的存在，并可用于区分wAIHA和CAD。约15%的CLL患者的Coombs试验为阳性，因此需要结合其他溶血的临床体征进行解释。
根据临床指南，AIHA的治疗取决于患者是否符合CLL导向治疗的标准（图1）。目前CLL指南推荐不符合CLL导向治疗iwCLL标准的AIC患者进行免疫抑制治疗。在符合iwCLL治疗标准的CLL患者中，CLL导向治疗是处理AIHA的首选 *** 。符合iwCLL治疗标准的高症状或不稳定患者也可考虑免疫抑制后桥接CLL导向治疗。目前常用于CLL患者的靶向治疗已被证明可有效地管理自身免疫性并发症。
激素治疗可使约80%-90%的wAIHA患者缓解，通常在有症状的患者和血红蛋白<100g/L的AIHA患者中给予 *** 1mg/kg治疗，持续约1个月，在4-6个月内逐渐减量。对于激素治疗无应答的患者和有长期使用激素禁忌症的患者，加用利妥昔单抗375mg/m2，每周1次持续4周，对约70%的病例有效。其他治疗包括化学免疫治疗、靶向药物如BCR抑制剂、BCL2抑制剂维奈克拉和脾切除术[3]。
CAD仅占CLL中AIHA的10%左右，其治疗方式与wAIHA截然不同。激素免疫抑制对CAD无效，利妥昔单±苯达莫司汀已被推荐作为一线治疗。利妥昔单抗单药治疗的缓解率约为50%，化疗-免疫治疗的缓解率约为70%。
免疫性血小板减少（Immune thrombocytopenia, ITP）是以血小板破坏增加和生成减少为特点的自身免疫性疾病。CLL患者发生孤立性血小板减少或血小板迅速下降，尤其是无脾肿大或骨髓功能衰竭证据的患者应考虑ITP。与AIHA不同，ITP的诊断中并不常规使用抗血小板抗体，检测阴性并不能排除诊断。骨髓检查可用于鉴别ITP和晚期CLL或其他原发性骨髓过程。骨髓活检未显示CLL广泛受累并显示巨核细胞正常或增加强烈提示ITP[4]。
与AIHA相似，CLL患者ITP的初始治疗决策取决于患者是否符合CLL导向治疗的iwCLL标准（图1）。符合CLL导向治疗标准的患者中应将其作为ITP的一线治疗。在无CLL导向治疗指征的患者中，ITP的管理取决于血小板计数和是否存在活动性出血。指南建议对无大出血且血小板计数≥30×109/L的患者进行观察，在需要治疗的ITP患者中，ITP的一线治疗是激素， *** 0.5-2mg/kg/d给药1-2周，在3-6周内逐渐减量，或 *** 冲击治疗40mg/d，持续4天。对于低丙球蛋白血症、反复感染或激素难治性的患者可在激素治疗的基础上加用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）给药。也可考虑使用利妥昔单抗。其他治疗选择包括血小板生成素激动剂，如艾曲泊帕和罗米司亭、SYK抑制剂fostamatinib和脾切除术。
纯红细胞再生障碍性贫血（Pure red cell aplasia, PRCA）是CLL的罕见自身免疫性并发症。PRCA患者表现为明显贫血、网织红细胞计数低、Coombs试验阴性，可借此与AIHA相鉴别。在既往接受过细胞毒化疗（尤其是氟达拉滨）的CLL患者中，低增生性贫血的鉴别诊断包括治疗相关骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。细小病毒感染是PRCA的已知原因，应在仔细评估患者的用药情况和病毒感染的危险因素[5]。
PRCA的治疗 *** 与其他AIC相似，其中符合CLL导向治疗标准的患者接受PRCA初始治疗，所有其他患者均使用免疫抑制。在最初接受免疫抑制治疗的患者中， *** 1mg/kg/d给药直至缓解，然后在数周内逐渐减量是典型的一线治疗。约40%的患者对激素治疗有反应。激素难治性PRCA可考虑加用利妥昔单抗和IVIG[6]。
自身免疫性粒细胞减少（Autoimmune granulocytopenia, AIG）表现为孤立性或不成比例的中性粒细胞减少，既往接受过化疗的CLL患者需要与治疗相关MDS/AML相鉴别。抗中性粒细胞抗体通常对AIG无诊断价值，往往排除中性粒细胞减少的其他原因（如MDS、感染和药物）后方能诊断AIG。CLL伴发AIG的患者感染风险更高。
不符合CLL导向治疗标准的患者通常接受免疫抑制和粒细胞集落 *** 因子（G-CSF）治疗，也可考虑使用利妥昔单抗[7]。
参考文献
1. Gordon MJ, Ferrajoli A. Unusual complications in the management of chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2022;97 Suppl 2:S26-S34.
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response asses *** ent, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-2760.
3. Barcellini W, Fattizzo B. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2021;137(10):1283-1294.
4. Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76.
5. Frickhofen N, Chen ZJ, Young NS, Cohen BJ, Heimpel H, Abkowitz JL. Parvovirus B19 as a cause of acquired chronic pure red cell aplasia. Br J Haematol. 1994;87(4):818-824.
6. Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016;128(21):2504-2509.
7. Fujita M, Kawabata H, Oka T, et al. A rare case of *** autoimmune neutropenia successfully treated with prednisolone. Intern Med. 2017;56(11):1415-1419.
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